原题：评价CT-治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性的II期多中心临床研究
一、药物简介
药品名称：CT-作用机理：CT-为高活性的ALK/FAK/Pyk2/IGF-1R抑制剂,用于治疗ALK阳性晚期恶性肿瘤患者
药物简介：国内首个自主研发的针对克唑替尼耐药的ALK抑制剂，针对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC适应症,国家接受以单臂试验数据为支持,有条件批准上市。
审批：中国国家食品药品监督管理总局批准的1.1类新药
临床试验批号：L
二、Ⅱ期临床试验方案
1.研究设计单臂、多中心的II期临床试验
受试者：克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者
样本量：计划入组例受试者。
研究结束标准：最后一例受试者入组18周（即完成3次疗效评价），进行本试验的有效性和安全性分析。
研究目的
2.主要目的评价CT-治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效（独立影像评估的客观缓解率ORR）
3.次要目的评价CT-治疗耐药患者的安全性（不良事件）
进一步评价CT-在患者体内的药物暴露（PK谷浓度分析）
探索性生物标记物研究
三、入选标准
年龄为18～75岁（含18和75岁）；性别：男女不限；
ECOGPS评分为0-2分；
预计生存期不少于12周；
根据RECISTv1.1（实体瘤），受试者至少存在一个既往未经局部治疗的可测量病灶［接受经局部治疗后出现明确进展的可测量病灶；不接受仅骨转移或仅中枢神经系统（CNS）转移作为可测量病灶］；
根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会癌症（UICC/AJCC）TNM分期标准第8版（详见附录17.7），组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC［接受既往的ALK阳性报告（检测方法包括：FISH、VentanaIHC及RT-PCR）］；
既往接受克唑替尼持续治疗后出现疾病进展或毒性不可耐受；
首次给药前4周内无脑转移，或无症状且不需要临床干预的脑转移患者，或治疗后稳定超过4周的脑转移患者；
患者必须具有充分的器官功能（检测前14天内未接受影响以下结果的支持性治疗），定义如下：肝功能：无肝转移，血清谷草转氨酶（AST）、血清谷丙转氨酶（ALT）和谷氨酰转移酶（GGT）≤2.5倍正常值上限（ULN）；有肝转移，则AST、ALT和GGT≤5倍ULN；总血清胆红素(TBIL)≤1.5倍ULN。骨髓功能：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×/L；血小板(PLT)≥×/L；血红蛋白(Hb)≥90g/L。肾功能：肌酐清除率≥60mL/min
既往任何与抗肿瘤治疗相关的毒性必须已经恢复至≤1级（脱发除外）；
所有育龄女性的血清妊娠试验必须为阴性，且具有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究期间和最后一次使用试验药物后至少3个月内保持禁欲或采取高效避孕措施；
患者同意并有能力遵从试验和随访程序安排，书面签署知情同意书。
四、排除标准
符合下列每一项的患者将不能进入本研究既往使用过克唑替尼以外的其他ALK抑制剂；既往细胞毒化疗大于二线；
首次给药前3个月内有以下情况者：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植、充血性心力衰竭、脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作；
筛选时ECG发现QTc间期（Fridericiaformula矫正后，即QTcF）延长，男性msec，女性msec；或心脏超声检查LVEF50%；
需要药物治疗的心律失常或传导异常。注：药物可控的心房颤动/心房扑动患者，以及起搏器可控的心律失常患者可入选；
≥3级的外周神经疾病（CTCAE5.0版）；
有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫疾病病史需要长期使用类固醇激素或其他免疫抑制剂的患者；
既往间质性肺病史、药物性间质性肺病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎史，或任何临床上活动性间质性肺病的迹象；
胃肠道功能障碍或有可能会影响药物吸收的胃肠道疾病（例如溃疡性疾病、不能控制的恶心、呕吐、腹泻或不良吸收综合症）；
正接受华法林钠（Coumadin）或任何其他香豆素衍生物抗凝剂治疗的患者，有出血倾向或有凝血障碍的患者；
活动性肝炎（乙肝：HBsAg阳性且HBV-DNA≥0IU/mL；丙肝：HCV抗体阳性且HCV-RNA≥0IU/mL）；HIV抗体阳性；梅毒螺旋抗体阳性；
首次给药前4周内进行过重大手术的患者；
首次给药前4周内接受过根治性放射治疗，或首次给药前2周内进行过姑息性放射治疗，或首次给药前8周内接受过放射药剂（锶、钐等）的患者；
首次给药前4周内接受过全身性抗肿瘤治疗（靶向治疗除外），包括化疗、免疫治疗、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子、或控制癌症的生长因子）等的患者；
首次给药前2周内接受过其他靶向治疗的患者；
接受以下药物的治疗并且不能在首次给药前至少7天和在研究期间停止使用的患者：已知是CYP3A的强诱导剂或强抑制剂的药物（包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平、利福喷汀、替拉那韦、利托那韦、圣约翰草和酮康唑等。具体见本研究禁止的合并用药）；
首次给药前4周内出现任何需要系统性全身治疗的活动性感染的患者；
根据研究者的判断，有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病（如临床上不受控制的高血压、糖尿病等）；
既往有明确的神经或精神障碍史，包括痴呆或因任何原因诊断的癫痫；
存在其它恶性肿瘤史（治愈的基底细胞皮肤癌及治愈的宫颈原位癌除外）；
已知会对CT-颗粒配方中的任何成分产生过敏反应的患者；
根据研究者的判断，可能增加研究相关的风险、可能干扰对研究结果的解释、或研究者和/或申办者认为不适合入组的患者。
五、患者退出和终止治疗标准
根据GCP及ICH指导原则，所有受试者可按自己的意愿在任何时间退出研究，其不会受到歧视、报复、医疗待遇也不会受到影响。经研究者或申办方判断,受试者可在下列情况下终止研究治疗或退出本研究：根据RECIST1.1标准，经影像学确定为疾病进展
不可耐受的毒性反应或由于耐受性问题需要延迟治疗14天以上
对研究方案的依从性差
患者失访
妊娠
撤回知情同意书
死亡
申办者终止研究
其他
六、疾病进展后再用药
在试验药物治疗过程中，第一次根据RECIST1.1标准判断为PD（初次PD）的受试者，根据研究者的判断可以继续给予CT-赠药治疗，需要符合下列标准：研究者及申办方认为继续接受治疗可能持续临床获益；
能够耐受试验药物；
体力状况评分稳定；
没有出现并发症；
受试者的强烈意愿。继续服用CT-前，受试者需要重新签署知情同意书，研究者需要阐明所有可预见的风险，或其他可选治疗方法。
在满足上述标准的前提下，需要收集受试者初次PD后继续用药的治疗数据（PD前数据采集内容），每6周（±7天）进行一次肿瘤评估。再次PD的受试者将永久停用CT-的治疗。七、筛选期评估内容
首次服药前28天内评估以下项目：?合格的肿瘤组织标本（无病理报告）
?人口学资料、病史及治疗史
?入选/排除标准
?生命体征、
?体格检查（含体重）
?ECOG体力状况
?常规实验室检查：首次给药前7天内
?心电图、心脏彩超
?影像学评估
?合并用药
?不良事件
八、结束访视评估内容
末次给药后14天内，所有患者需在此期间完成研究治疗结束访视，访视需要完成的检查和评估有：生命体征
体格检查
ECOG体力状况
实验室检查（血常规、血生化、病毒血清学、凝血功能、尿常规、妊娠试验、糖化血红蛋白）
12导联ECG和心脏彩超
肿瘤评估（如果在此次访视前的28天内未做过肿瘤评估，那么此次访视需要进行肿瘤评估）
合并用药和不良事件。
若本次访视前7天内接受过血常规、血生化、尿常规、凝血功能、糖化血红蛋白、妊娠试验、12-导联ECG的检查结果，则本次访视不需要重复进行这些检查。九、安全性随访
所有受试者在末次服药后28天内需进行电话安全性随访，期间将收集受试者发生的不良事件。如果患者是由于不良事件或实验室检查异常而永久停止服药，那么应对其进行随访，随访的第一个3周应每周进行随访，之后可以每3周进行随访，直到该AE恢复或稳定。
如果患者因为试验药物相关性不良反应需要延迟服药超过14天，那么患者应退出研究，但仍需要继续随访该不良事件的转归直到恢复或稳定。
十、生存期随访
如果研究治疗结束、受试者提前退出或出组后，研究者将每9周一次电话联络患者或其家属，进行生存期随访，直到患者死亡、失访、拒绝电话随访，以先发生者为准。
十一、药物及给药方案
药物名称：CT-颗粒规格：mg/袋，mg/袋，16袋/盒
服药方案：mg每日两次，间隔8h以上，mL温水空腹（餐前1h或餐后2h）送服
储存条件：密封，避光贮存，10-30摄氏度
剂量补服：若受试者漏服，则需补服漏服剂量的研究药物，除非距下次服药时间短于6h
发放规则：每21天为一个服药周期
第1周期：每周发放8天CT-（即C1D1、C1D7、C1D14、C1D21）,1盒
第2周期：发放24天CT-（含3天窗口期），3盒
第3至第N周期：每6周随访时发放48天CT-（含6天窗口期）
十二、剂量调整和治疗延迟
症状：措施（发生毒性反应后，原则上不予以停药或下调剂量，可由医生根据情况判断，给予相应的处理，具体处理原则如下）
肝脏指标异常：当ALT、AST、GGT、ALP及胆红素任一指标到1级，则可保肝治疗，保肝治疗后，总胆红素达到≥2级，需停药。恢复至≤1级，降级为mgBID。保肝治疗后ALT、AST、ALP任一指标再出现≥3级毒性，暂停药恢复至≤1级后降级为mgBID。再次复发则退出。
血液学毒性、腹泻、呕吐、其他：对症治疗后，达到≥3级，需停药。待恢复至≤1级，可原剂量或降低至mgBID。如果再次出现≥3级毒性，则永久停药
暂停用药时间超过14天，患者亦需退出研究
十三、合并用药和禁止用药
合并用药包括受试者从签署知情同意书开始，直至末次给药后14天内的任何药物（包括对症治疗信息）都应记录在患者病历中。1.允许用药对基础类疾病进行治疗：糖尿病、抗低血压、止痛剂、抗生素和其他血液制品
2.禁止用药强效CYP3A抑制剂：安泼那韦、阿扎那韦、克拉霉素、地拉韦定、地尔硫卓、红霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、泰利霉素、两性霉素B、维拉帕米、伏立康唑、葡萄柚或葡萄柚汁
中效CYP3A抑制剂：氟康唑，地瑞那韦，阿瑞吡坦，fosamprevir，克唑替尼，伊马替尼，维拉帕米，环丙沙星，沙奎那韦，醋竹桃霉素，人参，贯叶连翘
强效CYP3A诱导剂：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平、利福喷汀、替拉那韦、利托那韦和圣约翰草
中效CYP3A诱导剂：螺内脂，麦角胺，乙虎胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒
十四、知情同意过程
由授权的研究者对受试者及其家属进行知情同意；研究者计划对患者进行筛选时，必须首先获得患者自愿签署的知情同意书；
研究者必须详细的向受试者介绍本试验的具体情况，包括试验设计、试验性质、试验药物信息、试验过程、受试者的权利和义务以及受试者的获益和风险等；
对于受试者提出的问题，研究者必须给予真实、客观、详细的解答；
给予受试者充足的时间考虑；
受试者同意后，必须签署书面的知情同意书一式两份，研究者和受试者各执一份；
研究者需要在病历上详细记录知情同意的过程;
十五、受试者权益及保护
对受试者进行充分知情研究中的试验药物和访视检查均由申办方提供
申办方已为受试者购买临床试验保险，用于研究药物及试验过程中引起伤害的赔偿；
医院的有关规定按照一定的周期发放：
每次随访支付人民币元作为交通费和餐费的补偿；
药代动力学研究中每个采血点支付营养补助元；
每次受试者肿瘤组织样本采集支付营养补助元。
克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌II期多中心临床研究有意参加此项研究的患者，请联系我们：
黄医生
李医生
樊医生
