每周六晚上推送小河主任新作：妊娠期合理用药专栏，敬请留意。
妊娠期合理用药专栏
妊娠期合理用药（六）
认识妊娠期梅毒
医院内科张小河
妊娠梅毒指妊娠期发现的梅毒螺旋体（TP）感染，可在妊娠前及妊娠过程中发生，其严重性不仅危害孕妇的健康，还可以通过垂直传播感染胎儿，造成胎儿先天损害。梅毒螺旋体在妊娠任何时期均可通过胎盘，导致胎儿宫内感染，严重干扰妊娠，引起流产、死产、胎儿水肿、胎儿宫内生长受限、围生儿死亡，或给受感染的存活婴儿带来严重后遗症。尽管梅毒有相对特异和敏感的实验室检测方法、有效的治疗手段、诊断治疗成本也不高，但由于梅毒传染性强、发病机制复杂、病程迁延且累及多个器官，目前梅毒的发病率还在逐年增高，几乎可感染所有人群。女性梅毒患者约80％处于育龄阶段，我国妊娠及胎传梅毒发病率近年来增高尤为明显，部分地区孕产妇梅毒感染率高达1.85％。流行病学分析显示，我国的妊娠梅毒发病人群以文化程度低、无职业妇女为主。低收入、流动性大、缺乏卫生知识、不重视卫生保健是高发人群的显著特点。正因为梅毒在各个阶段及妊娠整个过程中都可能发生垂直传播，妊娠梅毒对母婴造成的严重不良影响已经成为我国重要的公共卫生问题之一。由于妊娠梅毒的传播方式、临床表现、诊断及治疗都有其特殊之处，因此更应该引起高度重视。
妊娠梅毒的诊断
尽早识别诊断梅毒感染的孕妇，使其及时接受治疗，是避免孕期并发症和不良妊娠结局发生的前提和关键，对所有孕妇在怀孕后首次产科检查时均应作梅毒血清学筛查，最好在怀孕3个月内开始首次产科检查。初次产前检查时间晚和产前检查次数少是发生先天梅毒的危险因素。患有梅毒的妇女在妊娠期间未接受医疗干预与发生先天梅毒的风险有直接关联。足够的产前检查和及时的梅毒筛查、治疗可预防90％以上的先天梅毒。对梅毒高发地区孕妇或梅毒高危孕妇，在妊娠末3个月及临产前再次筛查。一期梅毒可直接从病灶皮肤黏膜损害处取渗出物，暗视野显微镜下如见活动的梅毒螺旋体即可确诊。各期梅毒均可通过血清学和脑脊液检查诊断。妊娠合并梅毒以潜伏梅毒多见，强调血清学筛查。
妊娠梅毒的诊断与其他成人梅毒的诊断方法无区别，实验室结果必须与临床结合、综合分析。目前临床上应用最多的主要是血清学诊断。
病原学诊断是直接诊断的方法，如有硬下疳可收集其渗出物暗视野显微镜检查TP，可较血清学检查提前数天到1周确诊，有利于早期诊断。暗视野显微镜检查羊水有助于确认胎儿感染，但该项检查必须在标本收集后立即进行，否则TP泳动力下降，易出现假阴性结果。此外TP的免疫荧光染色法可代替暗视野显微镜检查法，其优点是无须立即检验，而且活体组织也可用该法检查TP。新的诊断方法包括：酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫印迹试验（WB）、聚合酶链反应（PCR）等，但由于操作复杂、对试验环境技术要求高等原因，多在实验室研究中应用，临床未大范围推广使用。
血清学试验主要分两大类：一类为非梅毒螺旋体抗原血清学试验，另一类为梅毒螺旋体抗原血清学试验。这两种方法都是检测梅毒相关的IgG抗体。
非梅毒螺旋体抗原血清试验用心磷脂作抗原，测定血清中抗心磷脂抗体（亦称反应素）。主要为性病研究实验室试验（VDRL）、不加热血清反应素玻片试验（USR）、快速血浆反应素试验(RPR)、甲苯胺红试验（TRUST），目前临床最常用的是RPR。这类试验简便、易行、敏感性、特异性较高，可作定性、定量试验，常用于梅毒的筛查。一般在梅毒螺旋体感染后4～8周，硬下疳出现1～2周后可出现阳性，对一期、潜伏、晚期梅毒的敏感性为60％～90％，对二期梅毒的敏感性近％。其定量试验检测的反应素滴度变化常与梅毒的活动性平行，经治疗后滴度可下降或转阴，故临床可作为疗效观察指标。当血清中抗心磷脂抗体量过多，可抑制阳性反应的出现，产生假阴性结果，称为前带现象，可通过稀释血清解决，常见于二期梅毒。有报道感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的梅毒患者前带现象比HIV阴性的梅毒患者出现率高，因此出现前带现象时要警惕HIV阳性。这类试验也能使某些非梅毒螺旋体感染者血清产生阳性反应，称为生物学假阳性，在一般人群中发生率约为1％，一般滴度较低，不超过l：8，可见于衰老、妊娠、麻醉剂成瘾者、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、急性病毒感染性疾病、疟疾、丝虫病等。因此所有非梅毒螺旋体抗原血清试验阳性者，均需用梅毒螺旋体抗原血清学试验确认。
梅毒螺旋体抗原血清试验是用特异性螺旋体作抗原，主要为荧光梅毒螺旋体抗体吸附试验（FTA—ABS）、梅毒螺旋体血球凝集试验（TPHA）、梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA），是梅毒螺旋体感染的确证试验，但此类试验的滴度变化与梅毒活动性无关，此试验通常终身阳性，故不能作为评价疗效或判定复发与再感染的指标。其中FTA—ABS最敏感，但操作也最困难，故目前临床常用的是TPPA和TPHA。本类试验假阳性率近1％，主要见于自身免疫性疾病、病毒感染、妊娠等。FYA—ABS一19SlgM是FTA—ABS的改良方法，由于IgM不通过胎盘屏障，故此试验阳性表明婴儿产生了抗梅毒螺旋体抗体，可用于诊断先天梅毒。
值得强调的是妊娠梅毒的诊断须十分认真仔细，既要避免给患者带来不必要的心理负担，又要防止因漏诊漏治造成孕期并发症和不良妊娠结局。对于有临床症状且梅毒螺旋体和非梅毒螺旋体血清学试验均阳性者，梅毒诊断明确。但由于妊娠梅毒多以潜伏梅毒为主，且妊娠妇女，梅毒螺旋体和非梅毒螺旋体血清学试验均可出现生物学假阳性结果，因此在无临床症状而血清学试验阳性（非梅毒螺旋体血清学试验滴度≤1：8）时，诊断就成为一个非常棘手的问题。必须详细追问病史，仔细体格检查，必要时反复多次或同时多种实验室检查，配偶梅毒血清学检查等综合分析，当确实找不到出现假阳性结果的原因时，多数学者还是建议对妊娠妇女给予规范、足量的治疗，定期复查血清反应素滴度。
母体筛查
所有妇女在孕前、孕早期均应该接受梅毒筛查，方法应采取特异性梅毒螺旋体血清学试验以避免漏诊及假阳性。美国疾病控制中心（CDC）主张：①所有孕妇首次产前检查时必须行梅毒血清学检测；②对具有梅毒感染风险高、以前未接受过检测或者妊娠前3个月血清学检查阳性的女性，必须在怀孕的第28周左右再次检测；③有高危性接触史但孕早期检查阴性者，妊娠后期仍需要检查。
目前很难对孕妇的所有性伴进行追踪和梅毒筛查，但还是要询问性伴情况，如果孕妇曾经接触过患有梅毒的性伴，则应该密切监测，必要时预防性治疗。因为HIV与梅毒的传播方式类似，所有梅毒患者均应进行HIV检测，尤其是妊娠梅毒患者。如果妊娠20周后诊断出梅毒，应对胎儿进行超声检查以确定是否存在胎传梅毒的征象，为评估胎儿感染情况提供依据。
梅毒的临床特点、分期
各期梅毒都具有典型的临床特征，不因妊娠而改变。梅毒螺旋体侵入人体后，经过2～4周的潜伏期，在侵入部位发生炎症反应，形成硬下疳，称为一期梅毒。一期梅毒主要为梅毒螺旋体原发感染部位的硬下疳，但女性硬下疳常会因病变位于阴道内或宫颈黏膜，更容易漏诊；出现硬下疳后，梅毒螺旋体由硬下疳附近的淋巴结进入血液扩散到全身。二期梅毒是梅毒螺旋体全身血行播散过程，极易传播给胎儿；经过6～8周，几乎所有的组织及器官均受侵，称为二期梅毒。二期梅毒的症状可不经治疗而自然消失，又进入潜伏状态，称为潜伏梅毒。当机体抵抗力降低时，可再次出现症状，称为二期复发梅毒，可以复发数次。三期梅毒是梅毒螺旋体引起迟发型免疫反应，此时螺旋体血症少见，病损中很少有螺旋体，妊娠传播概率较低。妊娠期值得重视的是潜伏梅毒，亦称隐性梅毒：该阶段梅毒血清学试验阳性，但缺乏明显的临床症状和体征，患者体内仍有螺旋体，可以引起复发。潜伏梅毒较常见，常因产前检查进行梅毒血清学筛查时发现。潜伏阶段较少发生性传播，但妊娠期仍然可以发生垂直传播。
根据病期可将梅毒分为早期梅毒与晚期梅毒。
早期梅毒：病期在2年以内，包括：(1)一期梅毒(硬下疳)；(2)二期梅毒(全身皮疹)；(3)早期潜伏梅毒。
晚期梅毒：病期在2年以上，包括：(1)皮肤、黏膜、骨、眼等梅毒；(2)心血管梅毒；(3)神经梅毒；(4)内脏梅毒；(5)晚期潜伏梅毒。
宫内感染引起的不良后果
妊娠梅毒宫内感染可引起早晚期流产、死胎、死产、低出生体重儿、先天性畸形、新生儿死亡、新生儿活动性胎传梅毒以及各种晚期胎传梅毒后遗症，如耳聋和神经功能缺损等。妊娠时，母体所患梅毒的阶段以及治疗是否充分对宫内感染的结果影响很大。
在母体感染梅毒后的最初4年里，宫内感染导致胎儿患胎传梅毒风险非常高，母体患晚期梅毒垂直传播风险较小。据报道，未经治疗的妊娠梅毒垂直传播的发生率：早期(一期、二期)梅毒为60％～％，早期潜伏梅毒为40％～83％，晚期(三期)潜伏梅毒则＜10％。另一项报道显示，未经治疗的早期潜伏妊娠梅毒的结局：10％死胎、20％早产儿、4％新生儿死亡、40％为胎传梅毒儿，仅有20％为无梅毒证据足月婴儿；晚期潜伏梅毒胎儿感染率较小，约10％胎儿夭折，10％的婴儿出生时有胎传梅毒。而胎传梅毒的死亡率约为6.5％。
患梅毒母亲妊娠期接受了充分治疗，所生婴儿中仅有1％～2％会被感染，垂直传播的危险因素主要与母体接受治疗时间及母体非特异性梅毒抗体滴度有关。妊娠期28周前，苄星青霉素治疗可以有效预防胎传梅毒，在分娩前30天治疗母体早期梅毒也可以降低先天感染的风险；孕妇非特异性梅毒抗体滴度越高，胎儿感染危险性越大。
常见的临床咨询问题
梅毒患者可否妊娠？何时妊娠？
对于已经明确治愈且无再感染者，或曾经充分治疗、随访较为稳定、无活动性梅毒临床表现、非特异血清试验低滴度固定（≤1∶4）者，无需额外治疗就可以妊娠。
下面情况需要治疗后再妊娠：①各期活动性梅毒；②未治疗或不确定以前治疗是否充分；③没有血清学治愈，如治疗后3个月非梅毒螺旋体抗体滴度没有下降2个稀释度，包括那些滴度不高的血清固定的患者。
治疗梅毒后间隔多长时间可以怀孕？需要间隔的时间根据母体患病情况不一样有所不同，活动性梅毒需要充分治疗待临床症状消失、病情稳定、血清滴度下降可能需要数月时间；如果没有临床症状体征、血清滴度（≤1∶4）不高，治疗后可以怀孕。治疗方案采用相应各期梅毒的治疗方案。
妊娠期诊断梅毒后，选择继续妊娠抑或终止妊娠？
妊娠期查出梅毒不是终止妊娠的指征，如前文所述，妊娠21周以内接受青霉素规范治疗可以预防＞70％的胎传梅毒的发生，但所有妊娠梅毒患者均应被告知梅毒对胎儿的危害。规范治疗虽能够治愈孕妇，控制早产、死胎、死产，减少新生儿胎传梅毒，但如果治疗较晚，胎儿在母体内已经受到了损害，那么治疗只能阻止其进一步恶化，不能够完全恢复，而且任何梅毒治疗方案都有可能失败，即使是规范治疗仍然不能彻底杜绝胎传梅毒。如果妊娠20周后诊断出梅毒，应进行胎儿超声检查，对于超声检查显示胎儿有梅毒征象的，胎儿治疗失败的风险较高。如果母体患早期梅毒，且妊娠后未经治疗或从接受治疗到分娩时间＜30d、RPR滴度≥l∶32、B超显示胎儿有胎传梅毒征象可以考虑是否终止妊娠。妊娠合并梅毒是否终止妊娠应该做充分的风险收益评估，孕妇是否为高龄、不孕症史和家属对患儿病损的接受程度等。
治疗通常选用苄星青霉素，因为妊娠后药代动力学的变化导致青霉素血浆浓度降低，建议苄星青霉素治疗3次为1个疗程，妊娠最初3个月、妊娠末3个月各用1个疗程。妊娠过程中密切监测临床表现、血清学变化及胎儿发育等，必要时复治。
患梅毒产妇可以哺乳吗？
目前公认垂直传播与梅毒螺旋体血症相关，梅毒螺旋体不通过乳汁传播，产妇可以哺乳。但如果母亲的乳房存在梅毒皮损（例如：硬下疳），就有通过哺乳接触传播的可能性。口唇口腔有活动性梅毒损害的患者，通过口对口喂食也可以传播给新生儿。
医生简介
张小河，男，年4月生。揭西县河婆中学届毕业校友。年毕业于汕头大学医学院临床医疗系，并开始在医院任职至今。年7月至年2月在汕头大学医学院附一院进修心内科。年12月至年5月，任医院内科主治医师，并兼任急诊科主任。年5月至年2月，任医院内科主治医师，并兼任内儿科主任。年2月至现在年4月，任医院内科副主任医师，并兼任内儿科主任。年5月，任医院内科主任医师，内科主任，兼内一科主任。年12月，兼任我院ICU主任。任现职期间，积极从事心身医学的研究，发表多篇有关论文。-1-5以第一作者完成科研课题《氟西汀联合罗布麻治疗冠心病并焦虑症临床研究》获得揭阳市科技进步奖三等奖；并得到了各级领导的肯定。任现职期间，能遵守国家法律和法规，有良好的职业道德和敬业精神，几乎每天均从事专业技术工作，每天带领下级医师查房，每周专科查房至少一次。每周专科门诊至少5个上午。有丰富的临床实践经验，能独立解决普通内科临床专业复杂疑难的重大技术问题。在我院积极组织、指导普通内科的全面业务技术工作，开展本专业必须具备的各种诊疗技术项目。在传染病方面，在我县首次发现并诊断恙虫病，并总结发表论文。是我县各种重大传染病防治专家组主要成员。在历年各类甲型流感流行期间的临床工作中，均担任业务领导工作，并成功抢救5例早流重症肺炎并呼吸衰竭的病人。在手足口病流行期间，亦积极担负主要业务领导工作，抢救30余例重症手足口病患儿。大力推广慢乙肝及艾滋病的抗病毒疗法，使各级医师均掌握该疗法。脑血管病方面，大力推广rt-PA时间窗内溶栓疗法，取得了积极成就。担任我市重症医学会委员，对我院各科几乎所有危重病人都领导或参加会诊及救治工作。大力推广全胃肠外营养，及小肠内营养（鼻肠管的使用），使我院重症患者的抢救成功率得到提高。在我县首次对外周型呼吸衰竭患者成功使用呼吸机，并使其得到推广成为常规治疗方法。作为我院内科主任长期认真指导下一级卫生技术术人员开展工作，培养多名住院医师及主治医师，每月坚持办讲座或讨论会至少一次。
出门诊时间表：
每周一至五：
上午，门诊楼三楼专家门诊一门诊；
下午，内一病房。
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